吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院韓葳葳教授、美國密蘇里大學(xué)電氣工程和計算機(jī)科學(xué)系許東教授科研團(tuán)隊提出一種高效、可操作性強(qiáng)的分子動力學(xué)模擬分析方法（NRI-MD），該方法首次將深度學(xué)習(xí)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）運用于分子動力學(xué)模擬分析，基于模擬軌跡的原子速度和位置數(shù)據(jù)，通過神經(jīng)關(guān)系推理模型（NRI）直接推斷出酶分子動力學(xué)模擬中殘基的相互作用模式，推斷出酶的別構(gòu)調(diào)控路徑以及氨基酸突變后相對自由能的變化。NRI-MD模型的提出為蛋白質(zhì)（酶）結(jié)構(gòu)-功能研究領(lǐng)域提供了一種新構(gòu)架，有望開辟酶分子設(shè)計的新模式。研究成果于2022年03月29日在學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》正式發(fā)表（Neural relational inference to learn long-range allosteric interactions in proteins from molecular dynamics simulations）。論文第一完成單位為吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院朱鏡璇博士和密蘇里大學(xué)計算機(jī)科學(xué)系王玨鑫博士為該論文的共同第一作者，吉林大學(xué)韓葳葳教授和密蘇里大學(xué)許東教授為該論文的共同通訊作者。

 

　　分子動力學(xué)（MD）模擬已經(jīng)成為一種成熟的技術(shù)手段來探究生物學(xué)過程中涉及的各種動態(tài)調(diào)控過程，深刻地促進(jìn)了生命科學(xué)和藥物研發(fā)等領(lǐng)域的長足發(fā)展，2013年馬丁·卡普拉斯等三位科學(xué)家因此榮獲諾貝爾獎。然而，由于模擬時間尺度的局限性以及模擬軌跡數(shù)據(jù)的高維度性和復(fù)雜性，難以從軌跡中獲得與遠(yuǎn)程調(diào)控或構(gòu)象變化直接相關(guān)的氨基酸非線性關(guān)系。許東教授、韓葳葳教授團(tuán)隊通過深入合作，將最前沿的深度學(xué)習(xí)的方法NRI運用于生物大分子動力學(xué)模擬軌跡的分析中，根據(jù)已有的模擬軌跡數(shù)據(jù)，NRI-MD可以顯示出隱藏的離散圖結(jié)構(gòu)，以圖結(jié)構(gòu)作為引導(dǎo)輸出重構(gòu)軌跡，全程以無監(jiān)督的方式最小化重構(gòu)軌跡和輸入軌跡之間的重構(gòu)誤差，抽象了在構(gòu)象轉(zhuǎn)變中潛在的關(guān)系結(jié)構(gòu)，有潛力展示出與功能直接相關(guān)的交互關(guān)系模式。該研究應(yīng)用NRI-MD對Pin1、SOD1和MEK1三種酶的別構(gòu)調(diào)控過程進(jìn)行了深入研究，成功地捕獲了驅(qū)動酶分子復(fù)雜運動的氨基酸相互作用模式以及遠(yuǎn)端殘基擾動介導(dǎo)活性位點殘基構(gòu)象重排的別構(gòu)調(diào)控路徑。

 

　　此外，為評估 NRI-MD的有效性和魯棒性，該研究對 NRI-MD和其它分析方法（Hessian 矩陣分析、CNA 分析）進(jìn)行比較。NRI-MD的軌跡分析方法有以下優(yōu)點：（1）捕捉信號時效性更優(yōu)，該模型能夠在結(jié)構(gòu)構(gòu)象完全變化前（模擬早期）捕捉到傳遞至催化環(huán)（Cat. loop）的信號（圖3a）；（2）準(zhǔn)確性更好，在預(yù)測氨基酸突變引發(fā)的相對自由能變方面，該模型計算的 ddG 值與實驗值的相關(guān)性更高。此研究表明，NRI-MD相比于傳統(tǒng)MD的分析方法，在時效性和信噪比方面具有顯著的提升，對酶分子的設(shè)計、再改造以及對相關(guān)疾病的理解提供了全新思路。從長遠(yuǎn)來看，本研究對加深圖機(jī)器學(xué)習(xí)在分子動力學(xué)模擬領(lǐng)域的應(yīng)用具有重要意義，同時為獲取隱藏在生物大分子功能下的高層次特征提供了一種高效的技術(shù)方法。

 

　　該研究工作得到了吉林省海外合作項目（20200801069GH）的資助。同時對國家留學(xué)基金委、美國國立衛(wèi)生研究院普通醫(yī)學(xué)研究所以及密蘇里大學(xué)Lewis HPC集群的支持表示由衷的感謝！

 

　　全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29331-3