10月12日，上海科技大學(xué)生命學(xué)院朱煥乎課題組在Developmental Cell期刊上發(fā)表題為“Monomethyl branched-chain fatty acid mediates amino acid sensing by mTORC1” 的論文。該研究利用秀麗線(xiàn)蟲(chóng)的動(dòng)物模型，發(fā)現富含于牛肉和奶制品中的單甲基支鏈脂肪酸可以作為一種關(guān)鍵的食物營(yíng)養信號調控鞘脂及mTOR通路，進(jìn)而影響動(dòng)物對食物中總氨基酸含量的判斷并決定其發(fā)育命運。

 

　　食物是包括人類(lèi)在內的所有動(dòng)物生長(cháng)發(fā)育最重要的資源之一。與其他關(guān)鍵生存因素，如水和空氣相比，由于食物在環(huán)境中的相對稀少性，其往往是決定種群興衰的限速步驟。為此，動(dòng)物進(jìn)化出一套強大的食物營(yíng)養感知系統，根據環(huán)境營(yíng)養狀況的優(yōu)劣，來(lái)相應地調控自身的生長(cháng)代謝速度甚至發(fā)育命運（如發(fā)育/滯育、個(gè)體大小、壽命等）。

 

　　近年來(lái)生物化學(xué)家們利用哺乳動(dòng)物組織培養細胞體系，逐步揭示了細胞感知氨基酸、葡萄糖等關(guān)鍵營(yíng)養分子的一系列相關(guān)信號通路（如mTOR,胰島素，AMPK等）及分子機制。這提示營(yíng)養分子除了提供生命所需的物質(zhì)能量外，還可能作為信號分子來(lái)參與細胞的代謝過(guò)程。但遺憾的是，目前這一點(diǎn)很難在活體中驗證。其原因在于：與組織培養細胞不同，食物中關(guān)鍵營(yíng)養分子的匱乏通常會(huì )導致動(dòng)物迅速死亡，因而無(wú)法檢驗其是否作為信號分子，在動(dòng)物活體生長(cháng)發(fā)育中扮演重要的角色。

 

　　針對這些問(wèn)題，研究人員首先利用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)在“饑餓狀態(tài)”下能長(cháng)期存活這一特性，繞過(guò)動(dòng)物在營(yíng)養匱乏時(shí)無(wú)法生存的缺點(diǎn)，將線(xiàn)蟲(chóng)培養在食物嚴重匱乏的情況下，使其進(jìn)入可逆的L3幼蟲(chóng)滯育狀態(tài)。隨后外源添加各種重要營(yíng)養物，觀(guān)察其是否會(huì )影響線(xiàn)蟲(chóng)對營(yíng)養的判斷。他們驚奇地發(fā)現，無(wú)論是添加單種糖類(lèi)或氨基酸，都無(wú)法欺騙線(xiàn)蟲(chóng)。而一種碳鏈末端帶有甲基的飽和脂肪酸——單甲基支鏈脂肪酸，可以欺騙線(xiàn)蟲(chóng)退出這種保護性的滯育狀態(tài)并死亡。進(jìn)一步的研究發(fā)現，線(xiàn)蟲(chóng)滯育的根本原因是由于食物中總氨基酸量的不足；而加入單甲基支鏈脂肪酸使得線(xiàn)蟲(chóng)錯誤地認為氨基酸已經(jīng)充足了，導致其恢復了自己的發(fā)育并不幸死亡。

 

　　單甲基支鏈脂肪酸對發(fā)育命運的調控最早是由美國科羅拉多大學(xué)的韓珉教授在線(xiàn)蟲(chóng)中發(fā)現的：一旦切斷內源和外源的單甲基支鏈脂肪酸供應，線(xiàn)蟲(chóng)從卵中孵化后就會(huì )100%進(jìn)入滯育狀態(tài)。盡管隨后的一系列研究揭示了單甲基支鏈脂肪酸通過(guò)合成下游的糖鞘脂及激活mTORC1通路來(lái)調控發(fā)育，但這種調控的生理意義一直不明確。朱煥乎組的發(fā)現提示，作為必需氨基酸亮氨酸的代謝物，單甲基支鏈脂肪酸似乎介導了線(xiàn)蟲(chóng)對食物總氨基酸的感知。而進(jìn)一步研究的證實(shí)了線(xiàn)蟲(chóng)體內游離單甲基支鏈脂肪酸的濃度與食物中氨基酸的量正相關(guān)。

 

　　為什么在進(jìn)化中，動(dòng)物會(huì )選擇用單甲基支鏈脂肪酸來(lái)評估總氨基酸的豐度呢？研究人員發(fā)現線(xiàn)蟲(chóng)在自然界中的幾種食物細菌/腸道菌中，富含大量的單甲基支鏈脂肪酸。這表明動(dòng)物巧妙地利用了細菌可以將氨基酸轉化成單甲基支鏈脂肪酸這一現象，作為自己判斷氨基酸豐度的標準。而人體的腸道菌中同樣含有大量的支鏈脂肪酸，我們是否同樣也會(huì )用單甲基支鏈脂肪酸來(lái)判斷營(yíng)養狀況呢？這將是一個(gè)非常有意思的問(wèn)題，有待進(jìn)一步研究！

 

　　上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院朱煥乎組2016級博士研究生朱孟楠和科研助理滕福康為論文的共同第一作者，生命學(xué)院博士研究生李娜、張麗，碩士研究生張淑賢、許凡以及天津醫科大學(xué)的孫海鵬教授和邵靜也參與了該項研究。該項目得到了科技部、國家自然基金委、上海市科委等項目及上海科技大學(xué)啟動(dòng)經(jīng)費的支持。

 

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.010