近期，聶堯教授課題組針對酶不對稱催化的選擇性理解與改造的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，以“Computer-aided understanding and engineering of enzymatic selectivity”為題正式發(fā)表于Biotechnology Advances（IF=14.227）（https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2021.107793）。

 

　　酶具有化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性，因而能夠?qū)崿F(xiàn)手性分子的不對稱合成。然而，由于天然存在的酶通常表現(xiàn)出低活性或低選擇性，理解酶的選擇性并對其調(diào)控具有一定挑戰(zhàn)。高性能計算機(jī)和高精度計算方法的進(jìn)步為本領(lǐng)域提供了新的思路。對此，聶堯教授課題組基于不對稱酶催化的整個循環(huán)過程，綜述了計算機(jī)輔助理解和改造酶選擇性的相關(guān)內(nèi)容。

 

　　文章首先詳細(xì)闡述混合量子力學(xué)/分子力學(xué)方法（QM/MM）、量子化學(xué)團(tuán)簇方法（QM-Cluster）兩種最常用的QM計算方法在酶選擇性理論計算中的應(yīng)用，對酶促不對稱催化機(jī)制的理解將有助于酶選擇性的調(diào)控。其次，酶活性口袋中關(guān)鍵殘基與底物之間復(fù)雜而精確的相互作用網(wǎng)絡(luò)是支持精準(zhǔn)催化不對稱反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。根據(jù)這一思想，總結(jié)了酶-配體相互作用指導(dǎo)酶選擇性改造策略：①基于活性口袋的改造策略，②基于不對稱催化機(jī)制的酶-配體相互作用的從頭酶設(shè)計。最后，分析了酶通道改造對酶選擇性的影響。比如，調(diào)整酶通道中殘基的側(cè)鏈尺寸以接受大位阻的手性底物，從而增強(qiáng)對高附加值的手性底物的酶選擇性；或者重塑酶通道中關(guān)鍵殘基的空間排布以控制手性底物進(jìn)入活性中心的pro-S/R取向，最終調(diào)節(jié)甚至反轉(zhuǎn)酶的選擇性。

 

　　聶堯教授和徐巖教授為共同通訊作者，2019級博士研究生伍倫杰為論文第一作者。本項(xiàng)工作得到國家自然科學(xué)基金（21676120、31872891）、國家輕工技術(shù)與工程一流學(xué)科自主課題（LITE2018-09）等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。