近日，動物基因工程與種質(zhì)創(chuàng)新團隊成功構(gòu)建了人類代謝性炎癥豬模型，為人類代謝炎癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究提供了重要實驗材料。相關(guān)研究成果發(fā)表在免疫學國際知名期刊《免疫學前沿（Frontiers in Immunology）》（IF=“7.561）上。

 

　　據(jù)楊述林研究員介紹，營養(yǎng)過剩引起的慢性、低度炎癥是肥胖相關(guān)2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和動脈粥樣硬化等代謝性疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)，由于嚙齒類動物與人類之間存在巨大的免疫學差異，相關(guān)治療藥物從試驗到臨床的轉(zhuǎn)化應(yīng)用效率被限制。研究團隊利用多基因定點整合技術(shù)，將人類三種代謝性疾病易感基因（GIPRdn、hIAPP和PNPLA3I148M）轉(zhuǎn)入豬基因組，經(jīng)組織特異性啟動子調(diào)控抑制胰島β細胞分化增殖的GIPRdn （葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽受體顯性抑制突變體）和促進其凋亡的hIAPP （人淀粉樣多肽基因）在胰島β細胞表達，調(diào)控人PNPLA3I148M （脂肪滋養(yǎng)蛋白基因I148M突變體）在肝臟中表達。多基因修飾豬表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損、脂肪性胰腺、脂肪和肝臟慢性炎癥等病理特征，脂肪和肝臟上調(diào)表達基因顯著富集于代謝性炎癥觸發(fā)及級聯(lián)反應(yīng)的CD8+T細胞激活相關(guān)通路或生物學過程。通過對在炎癥發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的30個基因蛋白質(zhì)序列進行同源性比對，發(fā)現(xiàn)其中24個基因在豬與人之間的相似性較其在嚙齒類與人之間相似性平均高出13%，具有重要免疫調(diào)節(jié)作用的干擾素γ在豬與人之間的相似性較其在大鼠與人、小鼠與人之間的相似性分別高出24%和22%。上述結(jié)果顯示，多基因修飾豬脂肪和肝臟代謝炎癥觸發(fā)及級聯(lián)分子特征與人類高度相似，是臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的適宜材料。

 

　　博士研究生張凱藝為該論文第一作者，陶聰副研究員和許建萍主治醫(yī)師為共同第一作者，北京協(xié)和醫(yī)院肖新化主任、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院范建高主任和中國農(nóng)業(yè)科學北京畜牧獸醫(yī)研究所楊述林研究員為共同通訊作者，華中農(nóng)業(yè)大學阮進學副研究員、芬蘭赫爾辛基大學夏吉翰博士和比利時列日大學Martine Schroyen教授等人員共同參與了該項研究。

 

　　該研究得到了國家自然科學基金、中國農(nóng)業(yè)科學院創(chuàng)新工程和轉(zhuǎn)基因生物新品種培育重大專項等項目的資助。

 

　　原文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.690069/full