肥胖是一種慢性疾病，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、腫瘤等，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和久坐等不良生活方式的擴(kuò)散，肥胖的患病率呈快速增長(zhǎng)。至2020年，我國(guó)成年居民的超重和肥胖人數(shù)已經(jīng)超過(guò)50%，總?cè)藬?shù)位居世界第一，肥胖已成為我國(guó)亟待解決的公共健康問(wèn)題。長(zhǎng)期能量攝入超過(guò)能量消耗造成脂肪累積是肥胖發(fā)生的根本原因，因此，減少能量攝入或促進(jìn)能量消耗是防治肥胖的策略。然而，迄今為止，臨床應(yīng)用的減肥藥物多通過(guò)抑制食欲而實(shí)現(xiàn)減重，因作用于中樞可產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，難以滿(mǎn)足臨床減重需求。促進(jìn)能量消耗是實(shí)現(xiàn)減重的另一理想策略，但目前臨床尚無(wú)相關(guān)藥物，因此一直是代謝領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

 

　　飲食減肥法是目前常用的減肥模式，比如卡路里限制飲食（Caloric restriction, CR），近幾年更為流行的是間歇性輕斷食（Intermittent fasting, IF），該方法根據(jù)禁食時(shí)間，可分為每天限制時(shí)間飲食、1：1飲食（進(jìn)食一天、饑餓一天）、5：2飲食（進(jìn)食5天、饑餓2天）等。近期的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性輕斷食能提高能量消耗、改善肥胖；臨床研究也證實(shí)該方法能降低肥胖人群的體重。因此全面解析IF抑制肥胖的分子機(jī)制對(duì)新減肥藥物的開(kāi)發(fā)具有重要指示作用。機(jī)體各器官間的相互作用對(duì)維持機(jī)體代謝平衡至關(guān)重要，而器官之間的相互作用是否在間歇性輕斷食的減重作用中發(fā)揮作用尚不清楚。

 

　　2021年9月，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所金萬(wàn)洙研究員團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上發(fā)表文章Hepatokine pregnancy zone protein governs the diet-induced thermogenesis through activating brown adipose tissue （DIO：10.1002/advs.20211991），該研究通過(guò)對(duì)飲食誘導(dǎo)的肝臟分泌蛋白的篩選鑒定并驗(yàn)證了妊娠區(qū)帶蛋白（Pregnancy zone protein, PZP）有助于小鼠抵抗高脂飲食引起的肥胖。

 

　　PZP是肝臟特異性高分泌蛋白，屬于α2M 家族蛋白。既往研究發(fā)現(xiàn)在妊娠、老年癡呆等狀態(tài)下，該蛋白豐度波動(dòng)較大，而其生理功能尚不清楚。金萬(wàn)洙團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人體內(nèi)，肥胖個(gè)體的血清以及肝臟PZP蛋白水平低于正常體重的個(gè)體；而進(jìn)食狀態(tài)下，小鼠和人體的血清和肝臟中PZP蛋白增加，提示PZP蛋白可能參與進(jìn)食后機(jī)體代謝的調(diào)控。

 

　　金萬(wàn)洙團(tuán)隊(duì)通過(guò)PZP蛋白的功能缺失實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在正常高脂飲食條件下，PZP缺失不影響小鼠體重；而在高脂飼料聯(lián)合間歇性輕斷食的條件下，PZP缺失導(dǎo)致小鼠體重顯著增加。 有趣的是，PZP缺失小鼠并沒(méi)有吃的更多或運(yùn)動(dòng)減少，但其進(jìn)食后的體溫和能耗降低，這提示PZP對(duì)體重的調(diào)控與抑制食欲、減少運(yùn)動(dòng)無(wú)關(guān)，而與促進(jìn)能量消耗相關(guān)。而作為肝臟的分泌蛋白，PZP促進(jìn)能量消耗的分子機(jī)制是什么呢？

 

　　棕色脂肪是具有產(chǎn)熱、耗能作用的特殊脂肪組織，該組織的UCP1蛋白可將物質(zhì)分解產(chǎn)生的高能質(zhì)子運(yùn)輸進(jìn)入線粒體基質(zhì)，進(jìn)而解偶聯(lián)電子傳遞與ATP合成的能量轉(zhuǎn)換路徑，使得化學(xué)能以熱能的形式釋放出去。金萬(wàn)洙團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PZP缺失小鼠體內(nèi)的UCP1蛋白豐度顯著降低，因而其棕色脂肪耗能降低，導(dǎo)致體重增加。該結(jié)果表明肝臟分泌的PZP蛋白可激活BAT產(chǎn)熱，在間歇性輕斷食誘導(dǎo)的減重中具有重要作用。

 

　　為進(jìn)一步解析PZP調(diào)控能量代謝的分子機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞里共表達(dá)BAT cDNA文庫(kù)和PZP蛋白，結(jié)合免疫共沉淀和蛋白質(zhì)譜技術(shù)，鑒定出BAT中GRP78蛋白是PZP的受體。GRP78蛋白是一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，金萬(wàn)洙團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在IF狀態(tài)下，BAT中的GRP78蛋白特異性轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，結(jié)合來(lái)自肝臟分泌的PZP蛋白，從而完成跨器官的信號(hào)交流轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活BAT中的p38 MAPK-ATF2信號(hào)通路促進(jìn)UCP1的表達(dá)，從而增加脂肪組織產(chǎn)熱，減輕肥胖并改善相關(guān)代謝紊亂。

 

　　在間歇性輕斷食條件下，給予外源性PZP蛋白可降低野生型小鼠的體重增長(zhǎng)，但對(duì)UCP1缺失小鼠的體重?zé)o影響，說(shuō)明PZP蛋白對(duì)代謝的調(diào)控依賴(lài)于UCP1蛋白，同時(shí)也提示在一定的代謝狀態(tài)下，補(bǔ)給外源PZP蛋白具有減輕肥胖的作用。更為驚喜的是，給已經(jīng)肥胖的PZP缺失小鼠注射PZP蛋白可顯著減輕其體重，而注射對(duì)照蛋白的小鼠即使在IF策略下體重也無(wú)變化。這些結(jié)果進(jìn)一步顯示PZP蛋白具有減重的作用，也暗示了間歇性斷食的飲食方案中，部分人群減重效果不明顯的一個(gè)可能原因是由于該人群中PZP蛋白表達(dá)豐度相對(duì)較低。

 

　　該研究闡明在飲食誘導(dǎo)下，肝臟分泌的PZP蛋白可與棕色脂肪組織上的GRP78受體相結(jié)合，激活p38 MAPK-ATF2-UCP1信號(hào)通路而促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)熱，改善肥胖以及相關(guān)代謝紊亂，揭示了間歇性飲食條件下肝臟與棕色脂肪之間相互作用的分子機(jī)制，為以調(diào)控產(chǎn)熱為靶點(diǎn)而防治肥胖提供了重要的依據(jù)，有望得以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，為治療減重提供新策略。

 

　　中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所金萬(wàn)洙研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科張朝云主任醫(yī)師為本研究的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物所博士后林駿 （現(xiàn)在為北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后）和博士生蔣笑笑為該研究的共同第一作者。本項(xiàng)目獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及中國(guó)博士后科學(xué)基金特別資助的支持，在此一并鳴謝！

 

　　文章連接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101991