2022年6月8日，美國密歇根大學(xué)張建之教授研究組在Nature上發(fā)表了文章Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral（酵母有代表性的基因中的同義突變大多為強烈非中性）。他們發(fā)現(xiàn)其實多數(shù)同義突變對生物有很大的害處，從而推翻了同義突變是中性或近中性的這一長達半個多世紀(jì)的推定。密歇根大學(xué)生態(tài)與演化系教授張建之（Jianzhi Zhang）為論文通訊作者，博士研究生沈戌康（Xukang Shen）為第一作者。

 

　　作者們改造了釀酒酵母基因組中有代表性的21個基因，制造了8341個突變體，其中每個突變體相較于野生型酵母只有一個堿基的改變。然后他們測量了這些突變體相對于野生型的適應(yīng)度。出乎意料的是，至少75%的同義突變顯著損害適應(yīng)度，且損害幅度超過0.1%，是自然選擇在酵母中所能感知的最小適應(yīng)度變化的一萬倍 。也就是說，大多數(shù)同義突變是強烈非中性的并有大害。作者們發(fā)現(xiàn)有大益的同義突變只占同義突變的1%左右。更令人吃驚的是，同義突變體和非同義突變體的適應(yīng)度分布很相似。作者們在四種不同的環(huán)境中測量了突變體的適應(yīng)度，發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果并不局限于特定環(huán)境。

 

　　同義突變是如何影響適應(yīng)度的呢？之前有研究發(fā)現(xiàn)，一個基因的同義突變能通過影響這個基因的mRNA的降解速度影響mRNA在細胞中的濃度。作者們測量了他們制造的每個突變體中突變基因的mRNA濃度，發(fā)現(xiàn)同義和非同義突變都常常會改變基因的mRNA濃度，改變的幅度有時超過50% 。

 

　　進一步的分析發(fā)現(xiàn)突變基因的mRNA濃度下降得越多，突變體的適應(yīng)度就越低。但突變基因的mRNA濃度上升對突變體的適應(yīng)度影響不大。看來， 改變基因的mRNA濃度是同義突變影響適應(yīng)度的一個機制。

 

　　以往的研究發(fā)現(xiàn)，在基因演化過程中，非同義突變固定的概率遠小于同義突變固定的概率，這似乎與同義突變和非同義突變有相似的適應(yīng)度分布這一發(fā)現(xiàn)相矛盾。一個可能的解釋是，由于有害突變只有在近中性區(qū) （比如適應(yīng)度從0.9999999 到1 的區(qū)間）才有可能固定，如果在近中性區(qū)非同義突變遠少于同義突變，非同義突變的固定概率就會遠小于同義突變的固定概率。但因為實驗測量適應(yīng)度的精度遠遠不夠，這一解釋很難用實驗驗證 。另外一個可能的解釋是：因為非同義突變除了能改變基因表達量等同義突變也能改變的特性外，還能改變蛋白質(zhì)序列，所以非同義突變導(dǎo)致的適應(yīng)度改變在不同環(huán)境中有較大差異。在自然界這個瞬息萬變的環(huán)境中，非同義突變更可能在某一些環(huán)境中達到低于近中性區(qū)的適應(yīng)度，從而被自然選擇所淘汰。作者們用計算機模擬并用四個不同環(huán)境中測得的突變體的適應(yīng)度數(shù)據(jù)證實了上述可能。

 

　　雖然這一研究是在單細胞真核生物酵母中進行的，作者們相信他們的發(fā)現(xiàn)會有普遍性。在多細胞生物中驗證這一發(fā)現(xiàn)雖然不容易但很重要。過去幾十年間很多生物學(xué)結(jié)論是建立在同義突變?yōu)橹行曰蚪行缘那疤嵘稀Ｈ绻蠖鄶?shù)同義突變有大害的發(fā)現(xiàn)普遍成立，很多結(jié)論將需要被重新審視。比如，用同義突變估算種群的有效大小就可能造成低估，從而影響野生生物保護。在人類健康領(lǐng)域，同義突變幾乎從不被重視，但是近來已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了它致病的例子。這些例子也許只是冰山一角。同義突變和非同義突變相似的適應(yīng)度分布暗示同義突變對疾病的影響可能接近非同義突變。