近日，西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)科學(xué)院動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與健康養(yǎng)殖科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在膽汁酸調(diào)控mTORC1通路中取得新進(jìn)展動(dòng)科學(xué)院動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與健康養(yǎng)殖科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在Molecular Nutrition & Food Research上發(fā)表題為“Farnesoid X Receptor （FXR） Regulates mTORC1 Signaling and Autophagy by Inhibiting SESN2 expression”的研究論文。王國(guó)艷、陳蕾為論文的共同第一作者，鄧露副教授和姚軍虎教授為共同通訊作者。

 

　　膽汁酸被國(guó)家列為新型飼料添加劑，在肝臟中以膽固醇為起始底物產(chǎn)生，具有多重生物活性，不僅參與脂質(zhì)消化、吸收、能量代謝，并以配體的形式與FXR結(jié)合作為多功能信號(hào)分子參與機(jī)體代謝過(guò)程。奶牛日糧中添加適量的膽汁酸鹽，能夠提高產(chǎn)奶量和飼料轉(zhuǎn)化率。mTOR作為協(xié)調(diào)日糧中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及內(nèi)分泌激素的關(guān)鍵通路，可調(diào)控蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及糖類(lèi)等乳中干物質(zhì)的合成，是奶牛多產(chǎn)奶、產(chǎn)好奶的主要分子機(jī)制。

 

　　該研究首次發(fā)現(xiàn)mTORC1通路能夠感應(yīng)胞外膽汁酸。TFEB作為自噬的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可直接被mTORC1磷酸化，進(jìn)而抑制一系列參與溶酶體合成基因的轉(zhuǎn)錄。該研究表明，CDCA通過(guò)靶向FXR調(diào)節(jié)mTORC1的激活和肝臟細(xì)胞中TFEB下游基因的表達(dá)及自噬。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CDCA和FXR以氨基酸敏感的方式促進(jìn)mTORC1定位在溶酶體上，進(jìn)而誘導(dǎo)mTORC1通路激活。免疫熒光結(jié)果顯示，CDCA和FXR通過(guò)激活mTORC1通路抑制細(xì)胞自噬。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，SESN2是FXR誘導(dǎo)的mTORC1激活和自噬的重要調(diào)控因子，F(xiàn)XR抑制劑可上調(diào)SESN2的表達(dá)，用siRNA敲低SESN2可抑制FXR對(duì)mTORC1通路激活和自噬的調(diào)控。

 

　　該研究闡明了膽汁酸是調(diào)控肝細(xì)胞mTOR通路的全新?tīng)I(yíng)養(yǎng)策略，F(xiàn)XR-SESN2-mTORC1信號(hào)軸是治療肝臟代謝疾病的潛在靶點(diǎn)。mTOR通路在奶牛肝臟糖異生中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此，膽汁酸介導(dǎo)的mTORC1激活機(jī)制或許能夠作為有效提升肝臟糖異生效率的分子靶點(diǎn)。

 

　　CDCA-FXR-SESN2介導(dǎo)的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用機(jī)制_副本。pngCDCA-FXR-SESN2介導(dǎo)的mTORC1通路激活及其在自噬中的作用機(jī)制

 

　　該研究得到國(guó)家自然基金等項(xiàng)目資助。

 

　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.202200517